A all Rapamycin wrthsefyll heneiddio?

Ym 1964, cyrhaeddodd tîm alldaith o Ganada Ynys y Pasg gyda'r nod o gasglu set newydd o samplau pridd cyntefig i nodi asiantau gwrthficrobaidd newydd. Yn y bacteria a ynyswyd o un o'r samplau, darganfu ymchwilwyr gyfansoddyn â phriodweddau gwrthffyngol, imiwnosupresitive, a gwrth-diwmor sylweddol. Enwir y cyfansoddyn rapamycin ar ôl ei safle darganfod, ac mae dadansoddiad pellach yn dangos ei fod yn rhannol yn atal y llwybr trawsgludo signal sy'n ofynnol ar gyfer twf ac amlhau celloedd trwy ffurfio cymhlyg caffael swyddogaethol gydag isomeras peptidyl prolyl FKBP12.

1: Beth yw rapamycin?

Mae Rapamycin yn fath newydd o gynnyrch imiwnosuppressant macrolid, a ddefnyddiwyd yn bennaf yng nghyfnodau cynnar y cynnyrch i drin gwrthod trawsblaniad organau. Mae ganddo effeithiolrwydd da, gwenwyndra isel, a dim neffrotocsinedd. Ar hyn o bryd, mae'n dal i gael ei ddefnyddio fel cynnyrch i gynnal swyddogaeth imiwnedd organau wedi'u trawsblannu, yn enwedig trawsblaniad arennau, a all arafu'r adwaith gwrthod imiwnedd sy'n digwydd ar ôl llawdriniaeth trawsblannu organau. A chyda datblygiad gwyddoniaeth, mae arbenigwyr meddygol wedi darganfod yn raddol y gellir defnyddio'r cyffur hwn ar gyfer clefyd Alzheimer.

2: Beth yw mecanwaith gweithredu'r cynnyrch hwn?

Ni ddarganfuwyd mecanwaith gweithredu cyflawn rapamycin tan 1994, pan gadarnhaodd astudiaethau biocemegol mai targed mTOR rapamycin oedd targed uniongyrchol y cyfadeilad rapamycin FKBP12 mewn mamaliaid, a chanfuwyd ei fod yn homolog o'r genyn burum TOR/DRR, a oedd wedi'i nodi o'r blaen mewn sgrinio genynnau ymwrthedd rapamycin. Yn y mwy nag 20 mlynedd yn dilyn y darganfyddiadau hyn, mae ymchwil o ddwsinau o labordai ledled y byd wedi dangos bod protein kinase mTOR yn rhwydwaith signalau ewcariotig mawr sy'n cydlynu twf celloedd ag amodau amgylcheddol ac yn chwarae rhan sylfaenol yn ffisioleg celloedd ac organebau.

3: Beth yw cyfrinach gwrth-heneiddio?

Ar y lefel gellol, mae esblygiad heneiddio yn y bôn yr un fath yn nheyrnas yr anifeiliaid, lle mae mynegiant genynnau yn dechrau mynd allan o reolaeth gydag oedran, gan arwain at ddifrod i DNA sy'n ei gwneud hi'n anodd i gelloedd weithredu'n iawn. Mae hyd yn oed celloedd normal yn dod yn fwyfwy aneffeithlon wrth syntheseiddio proteinau, dileu gwastraff, ac atgyweirio difrod, gan roi'r gorau i weithio yn y pen draw a'i gwneud hi'n anoddach i'r corff wella o straen, clefyd ac anaf.

Mae gwyddonwyr sy'n astudio hirhoedledd wedi treulio degawdau yn chwilio am enynnau a phroteinau penodol fel targedau ar gyfer triniaethau gwrth-heneiddio. Fodd bynnag, mewn gwirionedd, mae'r broses heneiddio yn gymhleth iawn ac yn cyd-fynd â nifer fawr o newidiadau cellog ar yr un pryd, ac mae gwyddonwyr bob amser wedi gorliwio potensial targedau triniaeth gwrth-heneiddio. Er enghraifft, mae'r protein Sirtuins, y gellir ei actifadu'n uniongyrchol gan gyfansoddyn mewn croen grawnwin, wedi sbarduno dyfalu ynghylch rhagolygon addawol gwrth-heneiddio, gan arwain at y casgliad mai yfed gwin coch yw'r gyfrinach i iechyd a hirhoedledd. Fodd bynnag, mae data arbrofol go iawn yn dangos mai dim ond ar nifer fach o gelloedd y mae'r cynnyrch hwn yn cael effaith actifadu, gan ei gwneud hi'n amhosibl atal neu arafu proses heneiddio'r rhan fwyaf o gelloedd.

Yn ystod y degawdau diwethaf, mae data o wahanol labordai wedi tynnu sylw at brotein arall sy'n fwy addawol, sef y protein targed mamalaidd rapamycin (mTOR). Mae hwn yn rhan o lwybr signalau sy'n gyfrifol am hysbysu celloedd ledled y corff pryd i dyfu a phryd i gadw ynni. Wrth i ni heneiddio, mae gweithgaredd mTOR yn wir yn newid, gan gynyddu'r risg o broblemau imiwnedd a difrod i gelloedd.  

Yn seiliedig ar ddegawdau o arbrofion, mae ymchwilwyr yn credu'n gryf mai'r llwybr signalau mTOR a rapamycin yw'r safonau aur o hyd ar gyfer therapïau biolegol heneiddio wedi'u targedu. Er nad yw'r honiad bod rapamycin yn arwain at anfarwoldeb yn gredadwy, mae data arbrofol sy'n gysylltiedig â'r cynnyrch hwn yn cadarnhau bod ganddo botensial mawr i ohirio heneiddio ofarïaidd.

4: Sut gall y cynnyrch hwn ddatrys dirgelwch heneiddio ofarïaidd?

I tua hanner y boblogaeth, mae un peth mor sicr â marwolaeth a threthi: os yw menyw yn ddigon hen, bydd ei hofarïau'n rhoi'r gorau i ddodwy wyau a bydd ei chylch mislif yn dod i ben.

Yn ôl y dadansoddiad o ddata bywyd sy'n gysylltiedig â mamaliaid, bron ychydig iawn o anifeiliaid all oroesi'r menopos, oherwydd yn ogystal â fflachiadau poeth a chwysu nos, mae'r gostyngiad mewn estrogen yn ystod y menopos hefyd yn cynyddu'r risg o lawer o afiechydon cronig, gan gynnwys clefyd Alzheimer, osteoporosis, a strôc. Felly mae rhai pobl wedi gwneud sylwadau o safbwynt esblygiadol nad oes gan anifeiliaid y menopos lawer o werth o ran esblygiad.  

Canfu astudiaeth yn 2023 fod gwahanol organau'n heneiddio ar wahanol gyfraddau, ac mae'r organau hynny sy'n cronni mwy o broteinau sy'n gysylltiedig â heneiddio yn fwy tebygol o achosi problemau yn y dyfodol. Mae hyn yn wir yn cael ei gadarnhau gan y ffaith bod yr ofarïau'n heneiddio'n gyflymach na meinweoedd eraill yn ein corff. "Er bod y ceilliau'n rhyddhau llai o testosteron yn raddol gydag oedran, mae eu dirywiad yn araf ac yn raddol. Mae hyn ymhell o'r anghydbwysedd hormonaidd sydyn yn ystod y menopos.

Mae cynnyrch o'r enw rapamycin, sy'n gallu rheoleiddio gweithgaredd mTOR, wedi ymuno'n raddol â chatalog arbrofol ymchwilwyr. Mae ymchwilwyr wedi canfod y gall rapamycin atal actifadu ffoliglau cyntefig (wyau anaeddfed yn yr ofarïau) mewn llygod arbrofol, a thrwy hynny ohirio heneiddio ofarïaidd. Gall priodweddau ataliol mTOR y cyffur hwn hefyd wella symptomau clefydau cronig sy'n gysylltiedig ag oedran mewn bodau dynol.

5: A all rapamycin wir ohirio heneiddio ofarïaidd?

O ystyried llwyddiant rapamycin yn y labordy, efallai y bydd rhai pobl yn meddwl pam nad ydym wedi cynhyrchu a hyrwyddo cynhyrchion rapamycin eto fel cynhyrchion penodol ar gyfer heneiddio ofarïaidd? Yn enwedig, mae aneffeithiolrwydd y cynnyrch hwn yn isel iawn.

Rhan o'r rheswm yw diffyg data treialon clinigol mwy sefydlog a all brofi ei botensial gwrth-heneiddio. Mae astudio hirhoedledd mewn bodau dynol yn wir yn anodd oherwydd o'i gymharu â llygod neu fwydod yn y labordy, mae hyd oes dynol yn llawer hirach ac yn fwy cymhleth. Fodd bynnag, dim ond am ychydig flynyddoedd ar y tro y mae'r Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol (NIH) yn yr Unol Daleithiau yn ariannu prosiectau ymchwil, sy'n amlwg yn annigonol. Yn ogystal, mae rapamycin yn gost isel ac eisoes ar y farchnad, na all ddarparu llawer o gyfleoedd busnes i gwmnïau fferyllol a chyfalafwyr menter sy'n aml yn ariannu camau olaf datblygu cyffuriau.